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Peptides
thérapeutiques

Les peptides à usage thérapeutique sont des principes actifs originaux qui se situent entre les entités chimiques et les protéines. Ils ont les caractères des premiers car ils sont généralement synthétisés par voie chimique et les caractères des seconds car leur structure primaire est constituée d’acides aminés et de liaisons peptidiques.

Les principes actifs peptidiques généralement très puissants, présentent l’inconvénient de ne pas être biodisponibles par voie orale et sont souvent requis pour des traitements de longue durée. Ces éléments font des peptides les candidats parfaits pour les formulations injectables à libération prolongée (formes dépôt).

Le développement d’un médicament à base de peptide est tout un art car il faut bien articuler la stratégie de développement chimique avec la stratégie pré-clinique réglementaire et la stratégie de formulation.

Aptys pharma® possède cette expérience notamment à travers son dirigeant, François Boutignon qui a occupé le poste de vice-président recherche et développement d’ Europeptides, une biotech créée en 1991, filiale française de Mediolanum Farmaceutici puis d’Asta Medica. Au cours de ces années, François a développé plusieurs produits innovants à base de peptides, parmi lesquels des formes dépôts injectables d’analogues de la GnRH (implants biodégradables, microsphères, microcristaux).

Aptys pharma® est depuis sa création sollicité pour des développements de médicaments à base de peptides soit pour du conseil stratégique, soit pour du développement analytique et du contrôle qualité, de la préformulation et de la formulation. La société a notamment développé des implants injectables biodégradables d’un agoniste de la GnRH et des microsphères injectables biodégradables d’un antagoniste de la GnRH.

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SoluDiag®

Environ 35 à 40% des nouvelles entités chimiques issues de la recherche présentent des problèmes de solubilité et souvent en conséquence de biodisponibilité. De plus, dans les phases précoces du développement, les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques disposent rarement de grandes quantités de matière. Enfin, ces sociétés ont un besoin absolu et urgent de lancer des études pré-cliniques réglementaires (toxicologie) et non réglementaires (pharmacologie) pour valider leur développement. Ces sociétés ont besoin rapidement de solutions fiables et transposables pour tester leur molécule. Pour répondre à ces besoins, Aptys pharma® a développé SoluDiag®, un moyen progressif et rapide de tester la solubilité d’un principe actif en utilisant peu de matière première.

SoluDiag® est une approche aux trois phases E.S.C.:

  • E comme exploration, au cours de laquelle 20 à 30 conditions de solvants et co-solvants vont être testées ;
  • S comme sélection au cours de laquelle les conditions les plus intéressantes vont être vérifiées et confirmées par transmittance ;
  • C comme confirmation au cours de laquelle la solubilité de la meilleure condition va être confirmée par HPLC.

La quantité de départ est de l’ordre de 100mg d’actif. Les solvants et co-solvants sont choisis en fonction de leur acceptabilité in vitro, in vivo chez l’animal ou dans la perspective d’études cliniques chez l’homme.

La technologie SoluDiag® va ainsi permettre de définir une stratégie de formulation liquide (solution) ou semi solide (suspension, émulsion) d’un principe actif peu soluble.

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NanoSolution®

Il existe plusieurs techniques pour améliorer la biodisponibilité des principes actifs peu solubles : principalement la solubilisation à l’aide de solvants et co-solvants, de cyclodextrines ou par changement de sel, les solutions solides, l’extrusion sphéronisation et la réduction de taille de particules par broyage à l’échelle nanométrique. Cette approche qui utilise notamment le broyage à bille (ball milling) permet d’augmenter la surface spécifique des particules insolubles et ainsi d’augmenter leur vitesse de dissolution et leur biodisponibilité.
Une difficulté de la technique du broyage à bille est qu’elle nécessite beaucoup de matière première et de temps car il est nécessaire de tester de nombreuses compositions pour obtenir la bonne cible de taille de particules.

Pour résoudre cette difficulté, Aptys pharma® a développé, en collaboration avec la société Losan Pharma, NanoSolution®, un moyen rapide de réaliser des plans d’expérience avec peu de matière première.

NanoSolution® est basée sur la technique de broyage à bille par centrifugation à double rotation avec une centrifugeuse Zentrimix 380R (Hettich). Cette technique permet de tester une quarantaine de conditions (taille des billes, polymère, surfactant) en moins de deux heures.
La taille et la distribution des particules des nano suspensions ainsi obtenues sont ensuite déterminées avec un granulateur laser Mastersizer 2000 (Malvern).
Les nano suspensions seront ensuite évaluées notamment en dissolution in vitro avec des AT7 ou USP4 (Sotax) ou in vivo chez le rat. Elles pourront être formulées par lyophilisation ou lit d’air fluidisé suivi de compression ou mise en gélule.
Les quantités de matière première nécessaires pour les premiers essais peuvent être de l’ordre du gramme.

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Lyophilisation

Les nano suspensions développées par la technique NanoSolution® peuvent être lyophilisées dans une première étape de formulation avec un lyophilisateur Epsilon 2-6D (Christ). Cet appareil est composé de trois plateaux pouvant accueillir de 189 flacons (20R) à 702 flacons (4R et 2R) au total. Il est équipé d’un bras qui permet d’extraire les flacons afin de les analyser en cours de développement d’un cycle de lyophilisation. La capacité de son condensateur est de 8kg à une température de -75°C.

Cet équipement est idéal pour la mise au point de procédé de lyophilisation pour les peptides et les protéines. Sa capacité permet de faire de petits lots techniques pour des études chez l’animal ou des études de stabilité.

Microsphères

Aptys pharma® peut concevoir des microsphères injectables à libération contrôlée pour l’administration de peptides thérapeutiques à des fins expérimentales chez l’animal. Ces microsphères sont conçues par des techniques classiques de coacervation ou de double émulsion en utilisant des polyesters biodégradables tels que les PLA et PLGA. Les microsphères sont ensuite évaluées notamment en libération in vitro sur AT7 ou USP4 (Sotax) ou in vivo chez le rat. La société a notamment développé des microsphères injectables d’un antagoniste de la GNRH.

Aptys_Pharma_Coating_Granulation

Coating &
Granulation

Avec son lit d’air fluidisé 4M8-Trix (Pro-C-epT), Aptys pharma® peut faire du séchage, de la granulation et de l’enrobage de granulés, de pellets et de comprimés en phase aqueuse et en phase organique. L’avantage de cet appareil est que l’on peut travailler sur de petites quantités de 50 à 200g, en “top spray” ou “bottom spray”. Il permet ainsi de réaliser du screening de formulation, du masquage de goût, du coating de protection gastrique et entérique et du coating pour les formes à libération prolongée. Les grains obtenus peuvent être formulés dans des gélules ou dans des comprimés. Aptys pharma® a notamment développé des formes retard de morphine.

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Comprimés

Aptys pharma® a une forte expérience dans la conception de comprimés. La société a développé de nombreuses formes à libération immédiate et à libération prolongée. Elle est notamment à l’origine du Loramyc®, un comprimé bioadhésif buccal de miconazole licencié à la société Bioalliance Pharma en 2005 et aujourd’hui exploité par Vectans Pharma. Plus récemment, Aptys pharma® a conçu, en partenariat avec Unither, Metapain® un combo constitué de néfopam et de paracétamol.

Aptys pharma® est équipé de granulateurs (Erweka) et mélangeurs (Turbula) et d’une machine à comprimer rotative MR6 (Forgerais) lui permettant de concevoir et produire des comprimés de nombreuses formes et tailles pour des lots de stabilité, des études in vitro et des études chez l’animal.
Aptys pharma® dispose également d’une machine unique permettant des réaliser des micro-inserts à des fins expérimentales chez l’animal. Cet appareil permet de mettre en œuvre de très petites quantités et de fabriquer des comprimés de 1.5mm de diamètre et de 1mm à 14mm de longueur.

La société dispose de tous les équipements nécessaires pour évaluer les caractéristiques des comprimés : appareil à dureté (Sotax) ; balance Halogène (Precisa) ; appareil à friabilité (Sotax) ; appareil à tassement (Sotax) ; appareil à désagrégation (Sotax).

savoir-faire-aptys-pharma-liquides-solides

Formes liquides
et semi-solides

Aptys pharma® a également une forte expérience dans la conception et le développement de formes semi-solides. Elle a notamment conçu de nombreuses formulations transdermiques et vaginales de différents types d’hormones sur la base de la technologie BiGel acquise en 2002. Elle est à l’origine de Testocream®, un gel-crème transdermique de testostérone pour le traitement de l’hypogonadisme développé par la société Viramal ltd.

Aptys pharma® est équipée d’une panoplie d’appareils lui permettant de concevoir ces formes sur une gamme de quelques centaines de grammes à 10kg : Ultra Turrax(IKA) ; mélangeur Turbotest (VMI) ; mélangeur pilote Trimix (VMI / Rayneri) et de les analyser : microscope à lumière polarisée (Realux) ; viscosimètre (Lamy).